此时守城的部将王风已经快要扛不住，差点就要接受王邑、王寻的投降意见，只是害怕投降后会被屠城而没有答应。刘秀率军赶到，以一敌百，杀敌千人，士气大振。接着，刘秀又率三千兵马，从城西直冲敌军的中军地带。由于王邑、王寻轻敌，只派一万余人迎战，结果大败，王邑被杀。刘秀军队合力夹攻，王莽军队慌忙溃逃，伏尸百里，近几千人逃回了洛阳。昆阳一战，是刘秀的投名状，也是终结王莽新朝的重要一战。
而此时的绿林军将领们看到刘縯、刘秀兄弟风头太盛，于是撺掇更始帝刘玄除掉刘縯及其部下。刘秀怕自己遭到不测，韬光养晦、隐忍负重，赶紧跑到宛城向刘玄假意请罪。史料记载，刘秀在刘縯遇害后，不为哥哥服丧，行为举止也跟平常没什么差别，表现得若无其事。刘秀的淡定反而让刘玄有些愧疚，心怀鬼胎的他封刘秀为武信候，官拜破虏大将军以示安慰。
在昆阳决战中，新莽政权的军队主力几乎被全部歼灭。就在起义军进攻长安的危急时刻，王莽病急乱投医，选择向老天爷求救。他率群臣至长安南郊，号哭祭天，凡哭得哀痛者都授以官职，官吏和平民因哭得动情而封官的有上千人之多。但这也没能挽救他和他的新朝政权的悲惨命运。