元璋两大敌国，张士诚地近国富，陈友谅地远兵强，应该先灭哪一国呢？刘基的估量是友谅轻骄，喜欢生事，士诚狡懦，没有远志；先攻友谅，士诚不会出兵援救，先攻士诚，友谅一定起大军来袭。元璋从刘基议，决计先灭陈友谅。
二十三年，陈友谅军号称六十万，攻南昌。朱元璋亲督徐达、常遇春诸将率师二十万往救。两军会战鄱阳湖中康郎山下水面，元璋兵力不敌，赖将士死战，胜负约略相当。最后友谅军败，收余众自保不敢出战，杀吴军俘虏泄愤。元璋得报，却给汉俘虏医治伤病，释放回去，又下命捕获敌军，不得杀害。友谅军心懈散，相持十五日，冒死突围，元璋追击，友谅中流矢死，余众大溃。友谅子陈理遁归武昌称帝。诸将多劝元璋乘胜直取武昌，元璋不从，回应天布置防御，留徐达等屯军要害备张士诚，自率诸将攻陈理，围城凡六月，二十四年，陈理降。江西、湖南、湖北地尽归元璋所有。
正当朱元璋攻陈友谅的时候，张士诚在苏州大造宫室，自称吴王，荒淫不理政事。二十五年，士诚起马、步、舟三军二十万人围诸全州（浙江诸暨县），明守将胡德济会合李文忠、朱亮祖援兵，大破士诚军，元璋定计先取士诚两淮地，再专力攻浙西。二十六年，两淮平，命徐达、常遇春率大军二十万攻士诚，徐达破湖州，李文忠破杭州，华云龙破嘉兴，士诚势孤。二十七年，大军合围苏州，擒张士诚。